Die großen Mississippi-Kulturen, die etwa zwischen 900 und 1500 n. Chr. blühten, hinterließen in Georgia bis heute unübersehbare Spuren: Große Erdhügel in Ocmulgee bei Macon und die Etowah Indian Mounds im Nordwesten von Cartersville. Der spanische Entdecker Hernando de Soto zog um 1540 mit seinem Heer durchs heutige Georgia und beschrieb die Hügelbauer.

Als der Brite James Oglethorpe im Jahre 1733 nahe dem heutigen Savannah landete und die britische Kolonie gründete, war Georgia die Heimat von über 100.000 amerikanischen Ureinwohnern, die in mehr als einem Dutzend Stämme lebten. Nur wenige Indianer überstanden die europäische Eroberung. Besonders im 18. Jahrhundert starben sehr viele von ihnen an eingeschleppten Seuchen und im Elend der Sklaverei. 1838 wurden die Cherokee im Norden von Georgia nach dem Fund von Gold in den Bergen im Jahr 1828 zum Opfer einer großen Vertreibung ins heutige Oklahoma, die als Trail of Tears in die Geschichte eingegangen ist. Mehr als 4000 von ihnen starben auf dem Weg. Die Creek von Georgia mussten schon 1825 einen Vertrag unterzeichnen, der sie aus dem Staat vertrieb. In Calhoun im Nordwesten von Georgia sieht man auf der New Echota Cherokee Capital Historic Site die Reste der letzten Hauptstadt der Cherokee, wo sie ihre zweisprachige Zeitung druckten. Der Cherokee-Häuptling Sequoyah hatte als erster und bisher einziger Mensch eine neue Buchstabenschrift erfunden und sie seinem ganzen Volk beigebracht. In New Echota begann die grausame Vertreibung der Cherokee. Einige von ihnen versteckten sich in den Bergen. Ihre Nachfahren leben heute in Georgia, North Carolina sowie Tennessee und bilden den östlichen Stamm.